Этот файл взят из коллекции Medinfo
http://www.doktor.ru/medinfo
http://medinfo.home.ml.org
E-mail: [email protected]
or [email protected]
or [email protected]
FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov
Пишем рефераты на заказ — e-mail: [email protected]В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских
рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.Заходите на http://www.doktor.ru — Русский медицинский сервер для всех!
Лекция по патологической физиологии.
Тема лекции: канцерогенез ( часть 2).
Классификация онкобелков.
Онкобелки классифицируются по локализации на следующие группы: 1.
Ядреные, 2. Мембранные, 3. Цитоплазматические белки.
Стабильная локализация только ядерных онкобелков, а мембранные и
цитоплазматические способны меняться: мембранные перемещаются в цитоплазму
и наоборот. По функции различают 5 групп онкобелков:
1. Ядерные ДНК-связывающие белки — митогены. Они выполняют функцию
стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc ,
myt.
2. Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки. К этой группе относятся
продукты онкогенов семейства ras. Онкобелки гуанозинфосфатсвязывающие
способствуют накоплению в клетке циклического гуанозиномонофосфата, что
способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
3. Тирозинзависимые протеинкиназы. Способствуют фосфорилированию белков по
тирозину, увеличивают содержание в клетке фосфотирозинов. Мишенью для
онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти
мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При
увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранный,
изменяются свойства клеточной мембраны. Прежде всего — свойство
адгезивности снижается, нарушается контактное торможение.
4. Гомологи факторов роста и рецепторов факторов роста. Факторы роста
образуются вне клетки, переносятся гематогенным путем, взаимодействуют со
специфическими рецепторами. Если образуется онкобелок, выполняющий функцию
фактора роста — он образуется в самой клетке в результате экспрессии
онкогена, затем взаимодействует с рецепторами, приводят к стимуляции роста
(механизм аутокринной стимуляции роста). Примером такого онкобелка может
служить продукт онкогена sis. Онкобелок Р28sis является не что иное, как
тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует
образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники
тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит
экспрессия онкогенов — внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный
фактор роста и стимулирует рост клетки.
Онкобелки могут выполнять функцию рецепторов роста, они также образуются в
клетке в результате экспрессии онкогена, локализуются в клеточной мембране,
но в отличие от нормального рецептора. Онкобелковый рецептор начинает
взаимодействовать с любым фактора роста, теряет специфичность, происходит
стимуляция клеточной пролиферации.
5. Видоизмененный мембранные рецепторы ( псевдорецепторы). В этой группе
представлены белки, относящиеся к группе тирозинзависимых протеинкиназ, но
есть и другие. В псевдорецепторе соединены 2 функции — функция фактора
роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою
функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.Механизм экспрессии протоонкогенов.
Экспрессия протоонкогенов связан с действием различных канцерогенных
фактора — ионизирующего излучения, химических канцерогенов, вирусов.
Выделяют 2 типа влияния вирусов:
1. В структуре вируса онкоген как правило не выполняет никакой функции.
При внесении вирусного онкогена в клеточный геном происходит его активация
( активирует онкоген сам механизм встраивания), происходит синтез
онкобелка.
2. Вирус может нести в клетку не онкоген, а ген-промотор. Промотором
называют фактор , который не обладает канцерогенным действием, но при
определенных условиях он может этот процесс усиливать. При этом промотор
должен встраивать вблизи клеточного протоонкогена.
Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный
механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат
соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не
передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как
хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные
аберрации, делеции, транслокации, инверсии — все варианты, когда возникает
разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так
как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В
процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора,
который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок
хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в
лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она
характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является
следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома
получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной
транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается
рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется
ДНК-связывающий онкобелок — митоген.
Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для
некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации ( онкогены семейства
ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением
в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит
активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с
действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или
прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой
участок. Их физиологическая функция — усиление активности того или иного
гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя
функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность
мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а
механизмы репарации резко снижаются.
Амплификация — это тоже физиологический механизм регуляции активности
генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности
гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий
онкогенов достигает сотен ( 500-700 и более, это эпигеномный механизм
экспрессии онкогенов.
Еще один эпигеномный механизм — деметилирование ДНК. Под действием
химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования
ДНК . деметилированный участок становится активным.
Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна
активизироваться группа онкогенов ( от 2 до 6-8 и более онкогенов.
Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная
активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт
одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.
Стадии канцерогенеза :
1. Инициация
2. Трансформация
3. Опухолевая агрессияПод действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной
группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия
онкогенов мус и муt ( продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим
митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация . нарушение
дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая
— латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет
приблизительно 5% от продолжительности жизни вида ( у человека в
зависимости от вида опухоли — 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На
стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для
нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов,
затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа
митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет,
клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации
называется иммортальной ( бессмертной) так как она себя непрерывно
воспроизводит , фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в
этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в
следующую фазу развития — фазу трансформации.
Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает
воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы
онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается
экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих
онкогенов связывают гуанозинтрифосфат . на этой фазе происходит также
экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной
малигнизации клетки — нарушается дифференцировка и пролиферация.
Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому
процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности ( антигены) для
организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при
достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой
прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.
Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:
1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение
гликопротеидов — укорачиваются углеводные цепи.
1. Антигенное усложнение — появление несвойственных компонентов —
увеличение фосфотирозинов.
1. Реверсия (возврат к прошлому) — появление эмбриональных белков в
составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки — альфа-
кетопротеин и др.
1. Дивергенция.
Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани.
Дивергенция — это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет
абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации
собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:
1. функция естественных киллеров ( натуральные киллеры) — они создают
основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по
негативной информации — отсутствию длинных гликопротеидов и т.п.
происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.
1. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль
гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на
поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.
Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в
1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении
иммунодепресантов, глиюокортикоидов.
Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями —
увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост,
метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.
Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином
( сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).
Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-
супрессоров по отношению и Т-хелперам ( непонятно , первичный это механизм
или вторичный).
Известно, что опухоли способный к обратному развитию. У ящериц , тритонов
в зоне активной регенерации (хвост) часто образуются опухоли, которые
способны сами рассасываться. Описаны случаи рассасывания опухолей у
человека, но механизм этого явления пока не изучен.
